Năm 2013, không lâu trước khi DSM-5 được công bố, Giám đốc Viện Sức khỏe Tâm thần Quốc gia (National Institute of Mental Health hay NIMH) của Hoa Kỳ là Thomas R. Insel đã tuyên bố rằng tổ chức này sẽ ngưng tài trợ cho các dự án nghiên cứu chỉ dựa vào các tiêu chí chẩn đoán của DSM, do DSM thiếu hiệu lực hay độ chuẩn xác (validity). Insel nghi ngờ về hiệu lực, độ chuẩn xác của hệ thống phân loại của DSM vì "các chẩn đoán được căn cứ trên sự đồng thuận về các cụm triệu chứng lâm sàng" thay vì dựa vào "việc thu thập dữ liệu di truyền, hình chụp, sinh lý và nhận thức để xem tất cả dữ liệu này - không chỉ các triệu chứng - có cho ra cùng một kết quả và cách các cụm dữ liệu này liên quan đến phản ứng đối với điều trị."[12][13]

Các thí nghiệm thực địa của DSM-5 đã làm bùng lên cuộc tranh luận về độ tin cậy[lower-alpha 3], vì các chẩn đoán của một số bệnh tâm thần đã cho thấy độ tin cậy thấp. Chẳng hạn như chẩn đoán đối với rối loạn trầm cảm, một bệnh tâm thần thường gặp, có chỉ số kappa thấp là 0,28, cho thấy rằng các bác sĩ lâm sàng thường không đạt được đồng thuận đối với chẩn đoán cho bệnh này ở cùng một bệnh nhân.[14]

DSM bị chỉ trích là thiếu sự liên kết giữa các dấu hiệu, triệu chứng và nguyên nhân của rối loạn tâm thần; và một hệ thống phân loại phù hợp hơn hệ thống phân loại hiện tại sẽ là phân loại dựa trên nguyên nhân của rối loạn tâm thần.[15][16][17][18] Bên cạnh việc không có nền tảng là các nguyên nhân của rối loạn tâm thần, hệ thống phân loại rối loạn tâm thần hiện tại cũng bị chỉ trích vì đã không kết hợp các mô hình hoặc phát hiện thực nghiệm từ các lĩnh vực khoa học khác.[19][20][21]

Việc một hệ thống phân loại như DSM gặp phải những vấn đề về phân định ranh giới giữa các rối loạn tâm thần có liên quan với nhau là điều không thể tránh khỏi. Một giải pháp được đề xuất là tiếp cận rối loạn tâm thần theo định hướng không gian hoặc phổ rối loạn tâm thần, thay vì sắp xếp các bệnh tâm thần theo thể loại như hiện nay.[22][23]